上海医学科技奖(单位推荐) 推荐书

项目所属科学技术领域、主要内容、特点及应用推广情况:

    普通外科学领域。既往我国结直肠癌疗效不佳，5年生存率仅32%。课题组从微创治疗、早诊早治、复发转移预测与防治入手，创建规范化的结直肠癌全程诊疗体系，全体患者术后5年生存率达79.2%，国际先进，国内领先。

（1）创建结直肠癌微创治疗新体系

    ① 开展国内首例机器人直肠癌根治术，国内外首例机器人肠+肝肺转移灶同期切除，手术量国内外第一。国内外首创多种机器人术式（NOSES，APR，肠肝同切），并国内外首创PST技术预防直肠癌术后吻合口漏，显著减少术后并发症。国内较早开展腹腔镜手术，发表于《Ann Surg》、《Surg Endosc》等。制定世界首部《机器人结直肠癌手术专家共识》。

    ② 国内外首创针灸等传统医学+加速康复外科+微创手术，显著减少手术创伤和住院费用，加速康复，发表于《Gastroenterology》。

    ③ 国内最早开展急诊腹腔镜结直肠癌手术，提出主要适应症；国内率先行肠梗阻支架+II期微创手术；显著减少并发症，缩短住院时间，延长生存期。

    ④ 国内率先成立结直肠肿瘤微创工程技术中心，研发国产设备，申请专利52项，授权12项，产品海内外上市。

    ⑤ 亚洲首个达芬奇机器人手术系统培训基地和中国唯一机器人结直肠外科临床示范中心。

（2）创建结直肠癌早诊早治新体系

    ① 国内外首创血清5-羟甲基胞嘧啶（cfDNA）结直肠癌早诊模型，灵敏度86.2%，特异度86.3%。

    ② 国内外首创放置肛管预防ESD术后穿孔，国内率先开展腹腔镜下肠镜穿孔一期修补术。

（3）创建结直肠癌复发转移预测与防治新体系

    ① 制定国内外首部《国际结直肠癌肝转移诊疗上海共识》，提出结直肠癌肝转移多学科诊疗新策略，奠定了国际领先地位。

    ② 国内外率先发现CD206+/CD68+ TAMs高比值鉴别II期结肠癌术后化疗获益人群，复发转移风险降低58%，无效治疗减少78%，发表于《Clin Cancer Res》。

    ③ 国内外首创术中门静脉化疗+术后辅助化疗预防III期结肠癌术后复发转移，风险降低37%，发表于《Ann Surg》。

    ④ 国内外率先发现RAS、BRAF基因预测肠肝同期切除疗效；对RAS野生型，国内外首创多基因模型用于西妥昔单抗疗效预测，显著提升治疗反应率（62%→83%）；对RAS突变型，国内外率先开展贝伐珠单抗+FOLFOX转化治疗临床研究，显著提高肝转移转化切除率（5.8%→22.3%），延长生存。

    发表主要论文20篇，其中SCI 18篇，总IF=92.3（单篇最高19.2），他引534次（单篇最高168次）；主编英文论著1部；举办上海国际大肠癌高峰论坛14届，参会超1万人次；举办微创学习班100余期，学员超2,500人次。推广至全国100余家三甲医院20万例患者，提升全国5年生存率至57%，效果卓著。

3.1立项背景

    结直肠癌是全球范围的常见恶性肿瘤，其发病率逐年升高，已位居恶性肿瘤男性第3位，女性第2位，死亡率则位居男性第4位，女性第3位。随着现代医学技术的发展，结直肠癌的诊疗手段日益丰富，早期诊断、微创手术、复发转移预测与防治等各种诊疗技术不断革新，极大地改善了结直肠癌的预后。在美国等西方发达国家，结直肠癌的发病率和死亡率自20世纪90年代起均呈明显下降趋势，至2014年其发病率仅为1990年的一半，死亡率也仅为1/3，疾病得到了有效的控制。然而，我国的结直肠癌发病率和死亡率却逐年上升。统计数据显示，我国目前结直肠癌发病率已位居恶性肿瘤男性第4位，女性第3位，死亡率已位居男性第5位，女性第4位。在上海等东部沿海发达地区，发病率已位居消化道恶性肿瘤第1位，是人民健康的重大威胁。

    在结直肠癌诊疗方面，我国在20世纪90年代处于落后地位。世界卫生组织（WHO）2005年数据显示，当时我国结直肠癌生存率仅为32%，远低于同时期欧美发达国家的45%-60%。主要原因在于落后的诊疗理念和缺少规范化的全程诊疗体系。WHO早已将恶性肿瘤定义为慢性病，在结直肠癌的整个病程中，不同阶段既有各自的特点，又相互联系。然而，我国既往的诊疗体系主要关注疾病的某一阶段，缺乏统筹规划，未能充分发挥各种诊疗手段的整合优势。此外，近年来广大患者对治疗效果的要求日益提高，不仅追求长期生存，更要求提高生活质量。如何两者兼顾也成为了新的难题。

    为了解决这一系列问题，课题组历时13年，诊疗患者3万余例，创新多种诊疗手段，建立并推广了一套规范化的结直肠癌全程诊疗体系，囊括了早诊早治、微创治疗、复发转移预测与防治的全过程，统筹兼顾，最大限度地发挥了各种诊疗手段的优势，改善预后，提高生活质量，成效卓著。

3.2详细科学技术内容

3.2.1 总体思路

    本项目属普通外科学领域。课题组自2006年起，历时13年，诊疗患者3万余例，以结直肠癌的微创治疗、早诊早治、复发转移预测与防治为突破口，引进、吸收、创新多种先进诊疗手段，结合多组学分子检测分析方法，整体规划，创建了一套适合中国结直肠癌病人临床特点的规范化的全程诊疗体系，显著改善预后，提高生活质量（如图1）。

图1  项目总体思路。

3.2.2 技术方案与创新成果

3.2.2.1 创建结直肠癌微创治疗新体系（所属学科分类：普通外科学3202710；代表性论文1-7、9、15、16；其他证明1、2、5-12）

    手术是结直肠癌治疗的主要手段。传统开腹手术创伤大，恢复慢，并发症多，术后生活质量差。课题组以循证医学为基础，从手术这一核心出发，囊括了微创技术、围手术期管理、急诊处理、设备器械研发等全方位内容，创建了一套结直肠癌微创治疗新体系，并制定相应规范，成效卓著。

（1）创新结直肠癌微创手术术式

    课题组1993年在国内较早开展腹腔镜结直肠癌根治术，并开展一系列随机对照临床研究，证实腹腔镜手术在确保肿瘤根治的前提下，较开腹手术显著减少手术创伤，降低并发症发生率（如表1），加快术后康复，缩短平均住院时间1-4.5天，提高生活质量，成果发表于《Ann Surg》、《Surg Endosc》等国际知名外科学期刊（Ann Surg. 2014; 259(1): 139-147; Surg Endosc. 2014; 28(1): 297-306; World J Gastroenterol. 2013; 19(29): 4764-4773; Dis Colon Rectum. 2009; 52(4): 558-66; Ann Surg Oncol. 2008; 15(9): 2418-2425）。

    课题组2006年在国内率先开展机器人结直肠癌根治术，充分发挥机器人三维高清视野，操作灵活稳定的技术优势，创新多种术式，并开展随机对照临床研究，得到国内外广泛认可： 

    ① 国内外首创机器人经自然腔道取标本手术（Natural Orifice Specimen Extraction Surgery, NOSES）（中华结直肠疾病电子杂志. 2018; (4): 332-336），对最大径≤5cm，下缘距肛缘≤10cm，占据肠腔不超过2/3周的肿瘤，利用机器人的技术优势充分游离肠管直至盆底，经肛门拖出带肿瘤肠管，直视下切除肿瘤，确保根治，开展的队列研究结果显示安全有效，于2019年ESMO大会展示（Abstract 558P）；

    ② 国内外首创机器人经腹会阴联合切除术（Abdominoperineal Resection, APR），利用机器人操作精确的技术优势，进行盆底脏器的精细解剖，确保肿瘤根治的同时，保护盆腔自主神经功能。开展国内外首个机器人APR术对比腹腔镜和开腹手术的随机对照临床研究，结果显示，机器人APR术的并发症发生率较腹腔镜和开腹手术显著降低12.8%和20.1%，平均住院时间缩短2天，更好地保护排尿功能和性功能，于2017年ESMO大会发言（Abstract 482PD）。

    ③ 国内外首创机器人结直肠癌肝转移同期切除术（Int J Colorectal Dis. 2015; 30(3): 385-395），并开展世界首例机器人肠+肝肺转移灶同期切除（World J Gastroenterol. 2015; 21(9): 2848-2853），利用机器人操作精确的技术优势，在确保肿瘤根治的同时，减少同期切除的手术创伤。开展的随机对照临床研究结果显示，机器人手术较传统开腹手术显著降低并发症发生率15%，缩短平均住院时间2天，于2018年CRSA大会发言并获最佳论文一等奖；

    ④ 国内外首创保留左结肠动脉+缝合加固吻合口+缝合盆底腹膜及放置肛管（PST技术，如图2）预防中低位直肠癌吻合口漏：通过保留左结肠动脉（P）改善吻合口血供；通过缝合加固吻合口（S）增强吻合口完整性，消灭吻合口缺陷，减少吻合口张力；通过缝合盆底腹膜及放置肛管（T）避免吻合口漏发生时继发弥漫性腹膜炎，减少粪水对吻合口的冲击。开展的队列研究结果显示，显著减少吻合口漏5.7%，于2018年CRSA大会发言及ESMO Asia大会展示（Abstract 89P）。

图2  PST技术预防中低位直肠癌吻合口漏。A. 保留左结肠动脉（P）；B. 吻合口缝合加固（S）；C. 放置肛管（T）。

    课题组累计开展机器人结直肠癌手术2,500余例，占全国机器人结直肠癌手术量19%，国内外第一。牵头制定世界首部《机器人结直肠癌手术专家共识》并发布英文版（中国实用外科杂志. 2015; 35(12): 1305-1310; Chin J Cancer. 2016; 35: 23），首次明确了机器人结直肠癌手术的适应症、禁忌症、围手术期准备与基本手术操作方法。建立亚洲首个达芬奇机器人手术系统培训基地（香港中文大学赛马会微创外科培训中心），年培训超1,000人次，建立中国唯一达芬奇手术机器人结直肠外科临床手术教学示范中心（复旦大学附属中山医院），累计培训超2,500人次，促进了机器人结直肠癌手术的推广应用。

（2）制定加速康复外科新方案

    传统围手术期管理方法患者应激反应大，水电解质代谢紊乱，术后恢复慢。课题组参考国外先进技术，结合自身经验，2006年在国内最早开展结直肠癌加速康复外科（Enhanced Recovery After Surgery, ERAS），并开展国内首个随机对照临床研究（World J Surg. 2012; 36(2): 407-414），结果显示，较传统方法显著降低术后应激反应，加快术后康复，缩短住院时间（5.7 vs. 6.6天，P<0.001），降低住院费用10%（P<0.001），提高生活质量（Qual Life Res. 2015; 24(11): 2663-2670）。

    为适应微创手术需求，进一步减少应激反应，加快术后康复，课题组对前期ERAS方案进行优化，国内外首创引入传统医学方法，电针足三里、三阴交、合谷、支沟等穴位，在脐周外敷芒硝，并与微创手术相结合。开展了世界首个电针预防腹腔镜结直肠癌术后肠梗阻的随机对照临床研究，结果显示，进一步加快术后胃肠道功能恢复（3.6 vs. 5.1天，P<0.001），缩短住院时间（6.5 vs. 8.5天，P=0.007）（如图3），成果发表于国际顶尖胃肠病学期刊《Gastroenterology》（Gastroenterology. 2013; 144(2): 307-313）。

图3  电针预防腹腔镜结直肠癌术后肠梗阻。A. 电针穴位足三里；B. 电针穴位支沟；C. 随机对照临床研究显示，电针组较对照组显著缩短术后首次排气时间、首次排便时间、恢复正常饮食时间和住院时间。

（3）建立结直肠癌急性肠梗阻微创治疗新策略

    结直肠癌肠梗阻急诊行传统开腹手术创伤大，恢复慢，并发症多。课题组总结自身和国际经验，根据不同患者疾病特点，率先提出结直肠癌肠梗阻急诊治疗新策略，显著减少创伤，改善预后（如图4）：

图4  结直肠癌急性肠梗阻微创治疗新策略。

    ① 国内最早开展结直肠癌急性肠梗阻急诊腹腔镜手术，并提出主要适应症：生命体征稳定，无腹膜炎，无水电解质失衡。此类患者能够耐受腹腔镜手术，且肠管条件较好，适宜行一期吻合。开展的队列研究结果显示（World J Surg. 2008; 32(3): 454-458），较开腹手术显著减少术中出血（20ml vs. 100ml，P=0.020），加快术后康复，并在减少术后并发症（28.6% vs. 55.2%，P=0.119）和提高肿瘤根治率（85.7% vs. 58.6%，P=0.095）方面有一定优势。

    ② 对非急诊腹腔镜手术适应症的结直肠癌急性肠梗阻，国内率先行急诊肠镜放置肠梗阻支架联合II期根治性微创手术，通过支架解除梗阻，缓解症状，继续等待7-14天，待肠管炎症水肿减退，具备吻合条件后再行II期微创手术。开展的队列研究结果显示（Int J Colorectal Dis. 2016; 31(3): 561-570），较急诊开腹手术避免结肠造瘘，显著减少术中出血（61 vs. 121ml，P<0.001）和术后并发症（16.7 vs. 37.3％，P = 0.003），加快术后康复，缩短术后住院时间（8.0 vs. 12.6天，P=0.001），并能显著延长生存时间（53 vs. 41月，P=0.034）。

（4）自主研发国产微创设备器械

    当前我国微创手术设备器械基本依赖进口，价格昂贵，维护不便，限制了推广应用。课题组2017年联合上海3家医疗器械生产企业，牵头成立上海结直肠肿瘤微创工程技术研究中心（项目编号17DZ2252600），自主研发国产手术机器人、3D/高清腹腔镜、能量平台、切割闭合器/吻合器等微创设备器械（如图5）。其中，机器人已进入动物实验阶段，3D/高清腹腔镜已进入临床试验阶段，腔镜切割吻合器已获CFDA批准上市（商品名：easyEndo通用腔镜切割吻合器，沪械注准20182020310），并被认定为上海市高新技术成果转化项目A级，获美国FDA认证（证书号：K172960）、欧盟CE认证(证书号：HD60122756 0001），累计销售额超1亿元人民币。工程中心累计申请国家专利52项，授权12项。其中申请发明专利44项，授权3项；申请实用新型专利8项，授权3项；授权外观设计专利6项。

图5  自主研发国产微创设备器械。A. 测试手术机器人；B. 测试3D腹腔镜；C. 3D腹腔镜样机；D. 超声刀能量平台；E. 腔镜切割吻合器。

3.2.2.2 创建结直肠癌早诊早治新体系（所属学科分类：普通外科学3202710，肿瘤诊断学3206740；代表性论文19、20；其他证明13）

    早期发现早期治疗是改善结直肠癌预后的最佳手段，也是实施微创治疗的有利因素。然而，目前的结直肠癌早诊早治方法均有所不足：常规早期诊断方法（粪隐血试验、血清肿瘤标志物等）灵敏度低，且容易受到多种因素干扰，可靠性较差；并发症特别是肠穿孔直接影响肠镜下早期治疗的应用推广。为改善这一情况，课题组建立新型血清早期诊断模型，并完善早期结直肠癌肠镜下治疗技术，效果显著。

（1）建立新型结直肠癌血清早期诊断模型

    课题组利用血清5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）检测技术检测结直肠癌患者外周血循环游离DNA（cfDNA），在国内外率先建立了一项血清5-hmC结直肠癌早期诊断模型，包含35个特征位点，采取外周静脉血10ml即可进行早期诊断，已申请国家发明专利（201910026672.2）。开展的全国多中心临床研究结果显示，总体灵敏度86.2%，特异度86.3%，准确性86.0%，对I期结直肠癌的诊断灵敏度也达83.8%，有效实现了早期诊断（如图6），于2019年ESMO大会展示（Abstract 628P）。

图6  血清5-hmC结直肠癌早诊模型。A. 血清5-hmC检测基本原理；B. 模型特征位点筛选；C. 模型检测结果。

（2）完善早期结直肠癌肠镜下治疗技术

    对于癌前病变及部分I期结直肠癌，内镜粘膜下剥离术（ESD术）微创且有效，即能够达成治愈，又避免了传统手术的较大创伤。为进一步明确患者个体差异，提高肠镜ESD手术的安全性，课题组开展队列研究，通过大样本临床数据分析，提出ESD术后发生并发症的高危因素，包括：肿瘤直径≥20 mm、肿瘤位于结肠和肿瘤侵犯固有肌层（中国实用外科杂志. 2018; 38(6): 662-665）。针对上述高危因素，课题组建立了一套行之有效的预防与治疗措施。

    预防措施：课题组总结自身经验，国内外首创通过放置肛管预防ESD术后穿孔，通过肛管有效降低肠道压力，引流粪便，减少手术部位污染和炎症反应，从而降低穿孔发生率（中国实用外科杂志. 2017; 37(7): 802-805）。

    治疗措施：对于肠镜穿孔，传统治疗方法为急诊开腹手术并行肠造瘘，手术创伤大，患者生活质量差。课题组总结自身和国际经验，在国内率先开展腹腔镜下肠镜穿孔一期修补术，在发现穿孔后6小时内急诊开展腹腔镜手术进行修补。患者肠镜检查前已行肠道准备，穿孔后短期内无明显腹腔污染，炎症反应较轻，有条件行腹腔镜手术修补，有效减少了开腹手术及肠造瘘。开展的队列研究结果显示，17例患者全部一期修补成功，术后住院时间4-6天，无严重并发症及再次手术（Int J Colorectal Dis. 2013; 28(11): 1505-1509）。

3.2.2.3 创建结直肠癌复发转移预测与防治新体系（所属学科分类：肿瘤诊断学3206740，肿瘤治疗学3206750；代表性论文8、10-14、17、18；知识产权证明1；其他证明3、4、14）

    复发转移是结直肠癌诊疗的难点，即便接受了根治性手术，仍有20%-30%的患者会出现复发转移。为攻克这一难点，课题组以多学科诊疗为基础，在复发转移预测、预防与治疗方面不断创新，牵头制定国内外首部《国际结直肠癌肝转移诊疗上海共识》，牵头制定《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》并发布英文版，定期更新（中华消化外科杂志. 2018; 17(6): 527-551; J Cancer Res Clin Oncol. 2019; 145(3): 725-736），国际领先。

（1）发现新型结直肠癌复发转移预测标志物

    课题组借助临床大数据和多组学检测技术，率先发现并验证了CDKL1、HOXC6、PRS15A、ICT1、CDR1as、LncRNA-CLMAT1/3、肿瘤浸润肥大细胞、肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated Macrophages, TAMs）等一系列结直肠癌复发转移预测标志物。其中，LncRNA-CLMAT1的检测方法与相关试剂盒已获国家发明专利授权（201410261644.6）；CD206⁺/CD68⁺ TAMs高比值对复发转移的预测效果较好，在II期结肠癌患者中，较低比值患者复发转移概率提升4.2倍。进一步研究显示，CD206⁺/CD68⁺ TAMs高比值能够有效鉴别II期结肠癌术后辅助化疗的获益人群，显著提升辅助化疗效果，降低高危患者复发转移风险58%（如图7），减少无效治疗78%，节约医疗费用，成果发表于国际知名肿瘤学期刊《Clin Cancer Res》（Clin Cancer Res. 2019; 25(13): 3896-3907）。

图7  CD206+/CD68+ TAMs高比值有效鉴别II期结肠癌术后辅助化疗获益人群。A. 低比值患者术后辅助化疗无显著获益；B. 高比值患者术后辅助化疗显著提高无疾病生存率。

（2）提出结直肠癌复发转移预防新方法

    课题组国内外首创术中门静脉灌注化疗+术后辅助化疗预防结肠癌根治术后复发转移，利用结肠经门静脉回流的解剖学特点，小剂量给药即可达到较高的局部浓度，有效杀灭循环肿瘤细胞和微转移灶，且不显著增加全身毒性。开展的随机对照临床研究结果显示，对III期结肠癌患者，该方法显著降低术后复发转移风险37%，提高3年无疾病生存率（81.2% vs. 69.4%, P=0.022）（如图8），成果发表于国际知名外科学期刊《Ann Surg》（Ann Surg. 2016; 263(3): 434-439）。

图8  术中门静脉灌注化疗+术后辅助化疗预防结肠癌根治术后复发转移。A. 术中经门静脉属支（红色箭头处）注入化疗药物；B. 该方法较单纯术后辅助化疗显著降低复发转移风险，提高3年无疾病生存率（81.2% vs. 69.4%, P=0.022）。

（3）建立结直肠癌复发转移治疗新策略

    肝脏是结直肠癌复发转移最常见的部位。对于已经发生肝转移的患者，课题组创新多种治疗手段，建立治疗新策略，显著改善患者预后（如图9）。

图9  结直肠癌肝转移治疗新策略

    ① 对肝转移灶初始可切除的患者，课题组在国内外率先发现RAS、BRAF基因状态预测肠肝同期切除手术疗效。开展的队列研究结果显示，RAS、BRAF野生型患者肠肝同期切除术后长期生存显著优于突变型患者，为手术方式的选择提供了依据（Int J Clin Exp Pathol. 2018; 11(12): 5981-5991）。

    ② 对肝转移灶初始不可切除的RAS基因野生型患者，课题组利用二代测序技术，在国内外率先建立多基因模型，用于西妥昔单抗疗效预测。该模型包含6个基因突变位点（如图10），能够显著提升西妥昔单抗的治疗反应率（62%→83%），减少无效治疗29%，节约医疗费用（J Oncol. 2018; 2018: 5072987），已申请国家发明专利（201710942914.3）。

图10  多基因模型预测西妥昔单抗疗效。A. 多基因预测模型，包含6个基因（PTCH1，ATP6V1B1，RBMXL3，CUL9，LY6G6D，ERBB2）；B. 在预测有效组中，联合西妥昔单抗显著提升治疗反应率（62%→83%），而在预测无效组中，联合西妥昔单抗无显著获益。

    ③ 对肝转移灶初始不可切除的RAS基因突变型患者，课题组国内外率先应用贝伐珠单抗行转化治疗，开展的国际首个随机对照临床研究，结果显示，显著提高转化切除率（22.3% vs. 5.8%，P<0.001），延长总生存（25.7 vs. 20.5月，P=0.031）（如图11），于2019年ESMO大会发言（Abstract LBA31）。

图11  联合贝伐珠单抗显著提高疗效。A. 显著提高评估切除率（6.6%→23.1%）和实际切除率（5.8%→22.3%）；B. 显著延长中位生存时间（20.5→25.7个月）。

    ④ 对于多线治疗失败进展的患者，课题组率先建立结直肠癌类器官小鼠移植瘤模型，将患者来源的肿瘤细胞体外培植成类器官再植入小鼠体内，模拟人体环境，建模迅速且模型与人体内肿瘤在基因层面高度相似（同质性评分>80%），用于药物敏感性试验可有效预测药物疗效，为后期治疗的选择提供个体化依据（如图12）。该方法已申请国家发明专利（201810037669.6）。

图12  建立结直肠癌类器官组织小鼠移植瘤模型。A. 类器官显微镜下形态；B. 类器官移植瘤模型示意图，从原发肿瘤获取组织，体外培养成类器官，再移植到小鼠皮下成瘤，传代；C. 类器官移植瘤小鼠及肿瘤。

3.3发现、发明及创新点

1）国内最早开展机器人结直肠癌根治术，国内外首创多种机器人术式，并开展一系列临床研究。

2）国内外首创针灸等传统医学+加速康复外科+微创手术方案用于围手术期管理。

3）国内外首创结直肠癌血清5-hmC（cfDNA）早诊模型。

4）国内外首创通过放置肛管预防ESD术后穿孔，国内率先开展腹腔镜下肠镜穿孔一期修补。

5）国内外率先发现CD206⁺/CD68⁺ TAMs高比值有效鉴别II期结肠癌术后化疗获益人群。

6）国内外首创术中门静脉化疗+术后辅助化疗预防III期结肠癌术后复发转移。

7）国内外率先发现RAS、BRAF基因预测肠肝同期切除疗效；对RAS野生型患者，国内外首创多基因模型用于西妥昔单抗疗效预测；对RAS突变型患者，国内外率先行贝伐珠单抗+FOLFOX转化治疗。

8）国内率先开展腹腔镜急诊手术并提出主要适应症；国内率先行肠梗阻支架+II期微创手术。

9）国内率先成立结直肠肿瘤微创工程技术研究中心，自主研发国产微创设备。

3.4当前国内外同类研究、同类技术的综合比较

（1）课题组累计诊疗结直肠癌3万余例，总体术后5年生存率79.2%，达到国际先进水平（如表2）。成果推广至全国32个省自治区直辖市100余家三甲医院，20万例患者获益，全国结直肠癌总体5年生存率从2005年的32%提升至目前的57%，成效显著。获美国南加州大学Heinz-Josef Lenz教授、英国牛津大学David J Kerr教授等国内外专家高度评价（其它证明19-22）。

（2）课题组国内率先开展机器人结直肠癌根治术，手术量占全国同期19%，位居国内外第一，手术效果达到国际先进水平（如表3）；开展国内外首个机器人APR术对比腹腔镜和开腹手术的随机对照临床研究，于2017年ESMO大会发言，被大会主席Thomas Gruenberger教授高度评价"病例数量庞大，手术操作精良，机器人手术优势显著"。

（3）课题组国内较早开展腹腔镜结直肠癌手术，达到国际先进水平（如表4），并开展多项随机对照临床研究，发表于《Ann Surg》、《Surg Endosc》、《Ann Surg Oncol》等国际知名外科学期刊。《Ann Surg Oncol》配发社论，称赞研究"平衡了腹腔镜手术的风险与收益，增加了临床获益，将影响临床标准的修改"（其他证明15）。被美国NCCN指南收录作为重要依据（其他证明16）。

（4）课题组国内率先开展结直肠癌加速康复外科，并开展国内首个随机对照临床研究，发表于《World J Surg》。《Nature》子刊《Nat Rev Clin Oncol》发表综述，称赞"在改善术后短期结局中成果突出"（其他证明17），并在国内外首创引入传统医学方法，结合微创手术，发表于国际胃肠病学顶尖期刊《Gastroenterology》。

（5）课题组国内外首创血清5-hmC（cfDNA）早诊模型，优于当前国际常规血液学检测方法（如表5）。

（6）课题组创建国内外首个多基因模型，用于预测西妥昔单抗治疗RAS野生型肠癌肝转移疗效，优于国际常见疗效标志物（如表6），发表于2018年《J Oncol》。美国纽约医学院Michael Karass教授发表评论称赞"该成果作为RAS野生型肠癌肝转移西妥昔单抗疗效标志物很有前途"（其他证明18）。

（7）课题组国内外率先应用贝伐珠单抗+FOLFOX行RAS突变肠癌肝转移转化治疗，并开展随机对照临床研究，于2019年ESMO大会发言，被大会主席Claus-Henning Kohne教授称赞为"一项非常重要的研究，该领域的首个证据"。

存在问题及改进措施

    本项目显著改善结直肠癌预后，国际先进，国内领先。然而，本项目需要一定的设备技术支持，其中5-hmC检测技术、机器人手术设备、基因检测设备在我国部分地区尚未得到普及，制约推广应用。

    因此，项目后续将研制"一站式"检测试剂盒，便于检测技术开展；继续自主研发国产微创器械设备，从而降低费用，便于普及。

3.5应用情况

3.5.1 推广应用情况

    课题组累计诊疗结直肠癌患者3万余例：肠镜下微创治疗早期结直肠癌及癌前病变6000余例；开展腹腔镜、机器人结直肠癌微创手术5000余例；应用ERAS方案7000余例；诊疗转移性结直肠癌患者5000余例。

    课题组牵头制定世界首部《机器人结直肠癌手术专家共识》；主编专著《Multidisciplinary Management of Liver Metastases in Colorectal Cancer》，发表主要论文20篇，其中SCI 18篇，IF=92.3（单篇最高19.2），包括《Gastroenterology》、《Ann Surg》、《Ann Surg Oncol》等顶尖期刊，被引549次，他引534次（单篇最高168次）；申请专利3项，授权1项。每年举办上海国际大肠癌高峰论坛，累计14届，参会超1万人次。建立亚洲首个达芬奇机器人手术系统培训基地（香港中文大学赛马会微创外科培训中心），年培训学员超1,000人次；建立中国唯一达芬奇手术机器人结直肠外科临床手术教学示范中心（复旦大学附属中山医院），每月举办结直肠癌微创学习班，累计100余期，培训学员超2,500人次。相关成果已推广至全国32个省自治区直辖市的100余家三甲医院，包括中国人民解放军总医院、北京协和医院、北京大学人民医院、中山大学肿瘤医院、浙江大学医学院附属第二医院、郑州大学第一附属医院等全国知名医院，应用受益达20万例，全国结直肠癌总体5年生存率从2005年的32%提升至目前的57%，极大地推动了我国结直肠癌诊疗事业的发展。

3.5.2 经济和社会效益

    本项目实施后，显著提升结直肠癌预后，5年生存率达79.2%，达到国际先进水平。同时，课题组通过编写专家共识，主编专著，发表论文，举办国际学术会议和全国学习班，在全国范围内进行推广应用，产生了巨大的经济和社会效益，极大地推动了我国结直肠癌诊疗事业的发展。

（1）通过推广应用肠镜下微创手术，累计治疗2.8万例早期肠癌及癌前病变，避免了大手术，减少了患者创伤和痛苦，节约了医疗费用14亿元。

（2）通过推广应用腹腔镜、机器人微创手术，减少手术创伤，加快康复，缩短住院时间，提高生活质量，累计12万例患者获益。

（3）通过推广应用ERAS方案，降低术后应激反应，加快康复，缩短住院时间；全国应用受益5万例，总计节约住院费用3亿元。

（4）牵头成立结直肠肿瘤微创工程技术研究中心，研发的腔镜切割吻合器已在我国、美国、欧盟等多国获得批准上市，累计销售额超1亿元人民币。

（5）国内外率先发现CD206+/CD68+ TAMs高比值有效鉴别II期结肠癌术后辅助化疗获益人群，减少无效治疗78%；建立国内外首个多基因模型，预测RAS基因野生型结直肠癌肝转移患者西妥昔单抗疗效，减少无效治疗29%；从而提高治疗效果，减少毒副反应，节约医疗费用。

（6）国内外率先对RAS基因突变型肠癌肝转移患者应用贝伐珠单抗行转化治疗，显著提高转化切除率（5.8%→22.3%）和总生存（20.5→25.7个月），使初始不可治愈的患者获得了治愈的希望。